张福仁：突破瓶颈，消除麻风危害

  几个月前，中华医学会皮肤性病学分会换届选举在京举行，山东第一医科大学附属皮肤病医院院长张福仁走上台，接过了分会候任主任委员的证书。到明年，张福仁从事麻风皮肤病防治研究就将满40年了，他至今还清楚记得自己刚工作时麻风防治工作遵循的访视患者的原则：送药到手，看服到口，咽下再走。从20世纪80年代中叶至今，他经历了我国麻风防治工作的全过程，先后带领团队发现导致麻风原发危害的风险因子，揭示麻风危害发生的免疫遗传学机制，探索出以麻风为模型的胞内菌感染免疫靶向治疗的新路径；他带领团队发现导致麻风继发危害氨苯砜综合征（DHS）的风险基因，揭示了DHS的发病机制，为重症药物不良反应的免疫靶向治疗提供科学依据。几十年来，在国家有组织的麻风防治研究过程中，张福仁亲历和见证了哪些工作？他和团队面对并攻克了怎样的难题？近期，笔者和张福仁围绕一系列问题展开对话。

  □ 周东华 徐艳 王展羽

  笔者：您刚走上麻风防治工作这条道路时，我国相关理念和条件还较为落后。您是如何深入麻风防治一线，为日后工作奠定基础的？  张福仁：我国系统性麻风防治工作是从20世纪50年代开始的，当时的治疗以氨苯砜单一药物疗法为主。到了20世纪80年代中期，世界卫生组织推荐的多药物联合治疗（MDT）方案开始在全国范围内推广，我便是在这个时期加入麻风防治队伍的。  1985年，我从医学院毕业后被分配到了原山东省皮肤病防治研究所从事麻风防治工作。那时，麻风在我国的危害性虽大幅下降，但社会上仍存在着对麻风的恐惧和歧视。对于刚毕业的我来说，接触这一行还是有些忐忑不安的。  那时，我们去麻风院、村时需要“全副武装”：戴上口罩、帽子，穿上防护服、防护靴。我的带教老师，济南市麻风院的王仲三医生虽要求我们按照规范做好防护，但他自己接触麻风患者时却只穿白大褂，这让当时的我百思不得其解。王老师说，他自己从事那么多年的麻风防治，“从来没见过哪个医生得了麻风”。  后来，我还了解到马海德和李桓英等北京来的专家到山东指导工作时穿着便装就和麻风患者握手甚至拥抱。耳闻目睹前辈专家的所作所为，我逐渐打消了对麻风的恐惧。  1986年11月，我有幸参与了山东省第一个达标验收县——山东章丘县基本消灭麻风的达标验收工作。在对麻风防治工作有了更多感性认识的同时，我也认识到麻风防治还存在诸多问题需要解决，也因此萌生了解决这些问题的初步想法。  1987年，我赴原中国协和医科大学皮肤性病学专业深造，于1991年获得了医学博士学位，并主动回到了山东省皮肤病防治研究所工作。新世纪之初，为弥补知识和能力的不足，我先后赴英国、美国学习各1年。在海外学习期间，我一直在想两个问题：麻风究竟是怎么发生的？麻风治疗药物氨苯砜的不良反应又是怎么发生的？如果说引进国外的MDT治疗方案基本解决了麻风的治疗问题，那么以上两个问题则没有现成的答案，而这两个问题不解决，麻风的危害将依然存在。突破制约消除麻风危害的科学瓶颈是新一代麻风防治工作者的历史使命。  笔者：是什么引发了您对上述两个问题的思考？对这些问题的追寻对开展麻风研究有何意义？  张福仁：麻风的成因其实是困扰人类千百年的难题。在人类历史上，麻风流行的时间非常长，《论语》《圣经》都对麻风有记载。  在很长一段时间里，人们都认为麻风是一种慢性传染病。1873年，挪威的医学家汉森从麻风患者皮损中成功分离出麻风杆菌，由此为麻风传染说提供了依据。但人们也观察到麻风还存在家庭聚集性，由此又认为麻风是一种遗传病。  从事麻风防治工作多年，我对以下问题始终困惑：为什么有些麻风患者的子女会患病，但伴侣不会，而和患者接触的人又会呢？同时，为什么天天和麻风患者接触的医生却很少会患病？遗传说和传染说都未必能解释上述情况。因此，麻风成因是预防麻风发病必须回答的问题。  此外，氨苯砜是治疗麻风的一线药物，从20世纪50年代开始被广泛应用于麻风的治疗至今，治愈了无数患者。但在治疗过程中，部分患者会发生重症药物不良反应（DHS），不良反应一旦发生，患者死亡率达10%。对此，我曾目睹过一位患者在使用氨苯砜治疗后的第5周突然出现高烧和皮肤过敏症状，后发展至内脏器官衰竭的过程。痛心之余，我也开始思考，究竟哪些人会发生氨苯砜不良反应，为什么会发生？这是预防DHS必须回答的问题。  以上这两个问题，共同构成了我这些年进行麻风研究的方向指引。围绕这两个问题，我带领团队组织国内外大合作，发现了导致麻风原发危害和继发危害DHS的风险基因。  笔者：在解答上述两个重大问题的过程中，您和团队进行了不懈努力。其间主要开展了哪些重要工作？  张福仁：2006年开始，我和团队围绕麻风患者及其密切接触者的感染情况进行了一系列流行病学分析，进一步确认了麻风具有遗传易感性，但遗传因素是什么，国内外并无定论。  长久以来，遗传病和传染病的概念是分开的，那么，所谓“遗传易感性”该怎么解释，其原因又是什么呢？对此，我们牵头国内外大合作，开始了麻风遗传易感性的系统研究。2009年，研究结果在《新英格兰医学杂志》发表，指出人体内固有免疫的发生过程与由遗传基因决定的免疫学信号密切相关。然而，麻风患者的固有免疫中存在先天性缺陷，其免疫系统无法通过皮肤、黏膜等物理屏障以及吞噬细胞等免疫细胞的直接杀伤作用有效清除麻风杆菌，导致细菌在体内持续繁殖，从而破坏皮肤组织、损害外周神经，致使病发。  随后我们又发现，麻风患者在获得性免疫方面也存在功能缺陷，由此揭示了麻风危害发生的免疫遗传学机制：麻风患者存在麻风的易感基因，当其接触麻风杆菌时，体内的免疫系统无法对麻风杆菌做出有效防范，致使病发。这一发现为麻风及传染性疾病的预防和治疗提供了新思路，得到了包括安东尼·福奇等国内外专家的广泛认可。随着深入研究，我们发现了更多麻风发病风险基因，这些发现占全世界已知麻风风险基因的80%。这些发现为当年马海德、李桓英以及王仲三等老一辈专家一直向社会宣传的“麻风可防可治不可怕”提供了科学依据。  延续对这一问题的研究思路，我开始带领团队对氨苯砜治疗麻风引发的不良反应继续解题。氨苯砜过敏的潜伏期可长达5个月，它不像青霉素过敏检测，通过一次皮试就能分辨出来，DHS发病前无法预测。  2013年，我们发现氨苯砜过敏的病患都携带HLA-B*13∶01等位基因，而不携带该等位基因者服用氨苯砜后不发生DHS。这一结果再次发表在新英格兰医学杂志，得到了国内外同行的广泛验证和认可。随后，我们把上述发现转化成了应用技术和产品，为需要治疗的病患进行检测，由此解决了麻风继发危害氨苯砜综合征的难题，还使得氨苯砜的生产线重新启动，救活了这个药。  如今，对麻风的研究工作还在继续，我们的研究还要往前走，尝试发现更多药物不良反应的对应靶点。  笔者：在麻风防治领域，多年来，我国和国际社会一直在频繁交流，分享研究成果，您本身也在这一过程中发挥重要作用。对此，您有怎样的亲身经历和感触?  张福仁：20世纪80年代以来，国际社会对我国的麻风防治工作提供了诸多支持。马海德博士生前曾对国际友人讲：“现在国际社会帮助我们开展麻风防治工作，未来我们也会回馈国际社会。”我想，我们这些年来所做的工作就是在兑现他老人家的承诺。  2016年，第19届国际麻风大会在北京举办，我在会上和一些国际知名的麻风防治工作者交流，说现在我们不仅要消除中国的麻风危害，还要帮助全世界消除麻风危害。2019年6月，在科技部“一带一路”项目支持下，我们组织举办了发展中国家麻风防治技术培训班，将我们开发的麻风防治技术在“一带一路”沿线麻风高发国家中推广，取得了广泛的好评和反响。2023年9月，我们又举办了第二届；2024年，第三届培训班招生工作已经完成，将在10月份如期在山东举办。今后，我们会一直坚持将项目办下去，为人类消除麻风危害贡献中国力量  2019年11月，我受邀出席在印度尼西亚举办的第四届全国卫生健康论坛，作了题为《消除麻风危害实用技术推广》的主题报告；2020年初，世界卫生组织在墨西哥召开会议，为未来十年的全球麻风防治规划做准备，会议发布了我题为《大海捞针，来自中国山东的经验》的报告，介绍了我国麻风防治的成功经验，我应邀作为全球13位专家之一参与了世界卫生组织《全球麻风防治10年规划（2020-2030）》的制定工作。多年在麻风防治领域的工作让我感受到，作为人类命运共同体的一员，我们这些医学工作者应该继续孜孜不倦，为全人类的生命健康谋福祉。  （作者单位：周东华、徐艳，杭州师范大学人文学院；王展羽，华东师范大学历史学系。图片由受访者提供。）  人物小传：

  张福仁，山东第一医科大学附属皮肤病医院（山东省皮肤病性病防治研究所所，山东省皮肤病医院）院（所）长、国际麻风防治协会副主席、中国麻风防治协会理事长、中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员。他曾先后获吴阶平-保罗杨森医学药学奖、国家自然科学奖二等奖、全国创新争先奖状；参与世界卫生组织关于《全球消除麻风2020—2030规划》以及《WHO关于阻断麻风传播及消灭麻风的定义、标准和指标的报告》的制定工作，为“创造一个没有麻风的世界”贡献中国智慧。

  【责任编辑：吴晨光】